Síndrome de Pitt Hopkins: novo estudo descobre causa de tipo de autismo

Um grupo liderado por cientistas brasileiros da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade da Califórnia San Diego, nos Estados Unidos, desvendou o mecanismo causador da síndrome de Pitt Hopkins, disfunção neuropsiquiátrica que tem características de transtorno do espectro autista (TEA). O trabalho foi publicado nesta segunda-feira (02/05) na revista Nature Communications.

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“Para a maioria dos casos de TEA, não se sabe qual gene causa a condição quando mutado. Assim é também para a maioria das doenças neuropsiquiátricas, como esquizofrenia, depressão e transtorno bipolar. Por sua vez, a síndrome de Pitt Hopkins tem como origem uma mutação no gene TCF4. Mas, até então, não eram conhecidos seus mecanismos moleculares, ou seja, o que há de diferente nas células do sistema nervoso dos pacientes com a mutação”, conta Fabio Papes, professor do Instituto de Biologia (IB-Unicamp) e um dos coordenadores do estudo.

Descoberta vai além da causa da síndrome de Pitt Hopkins

Além da descoberta do mecanismo causador da condição, os cientistas testaram maneiras de interferir na evolução do quadro e conseguiram reverter os efeitos causados pela mutação. Dessa forma, o sucesso obtido nos experimentos abre caminho para o desenvolvimento tanto de medicamentos como de uma terapia gênica. Normalmente, a síndrome de Pitt Hopkins tem como sintomas déficit cognitivo, atraso motor profundo, ausência de fala funcional e anormalidades respiratórias.

Como foi feito o estudo

Uma vez que a síndrome não se desenvolve em camundongos da mesma maneira que em humanos, o estudo em animais é inviável. Por isso, os pesquisadores usaram os chamados organoides cerebrais, um aglomerado de células humanas que cresce no laboratório e se assemelha a uma miniatura de cérebro, mas sem vascularização e com menos tipo celulares.

Os organoides foram gerados a partir de biópsias da pele de portadores da síndrome, recrutados na Unicamp e nos Estados Unidos, além de seus pais, que serviram como controle. A princípio, as células foram cultivadas para extrair os chamados fibroblastos e dar origem a neurônios. Enquanto as células dos pais dos pacientes formaram organoides que se desenvolviam normalmente, as dos portadores da síndrome cresciam menos. Ou seja, a geração de neurônios foi prejudicada por conta da mutação.

Outra descoberta que pode justificar muitas características da doença é que os neurônios que sofreram a mutação apresentaram menor atividade elétrica. Por essa razão, a ausência ou deficiência de impulsos elétricos compromete funções neuromotoras típicas dos portadores da síndrome.

Terapia gênica para a síndrome de Pitt Hopkins

Com os achados em mãos, os pesquisadores logo foram em busca de alternativas que pudessem reverter a mutação do gene TCF4. Três intervenções foram testadas, uma delas utilizando a técnica de edição gênica conhecida como CRISPR-Cas9 – cujas criadoras ganharam o Prêmio Nobel de Química em 2020.

Para a estratégia, uma versão recente da técnica foi empregada para fazer com que a cópia funcional do gene existente na célula disfuncional passe a expressar muito mais proteína. Em contrapartida, a intervenção seguinte teve cópia extra do gene, que passou a exercer normalmente as funções gênicas, compensando a cópia mutada. Os organoides que sofreram as intervenções passaram a crescer e aumentaram a proliferação das células progenitoras. No cérebro, essas células dão origem a outras, inclusive neurônios. “Ainda que esse distúrbio seja considerado raro, existem outros que envolvem mutações nesse mesmo gene. Portanto, o que descobrimos aqui pode, futuramente, ser aplicado para transtornos como a esquizofrenia”, afirma Papes.

A última intervenção foi a aplicação de uma droga usada em estudos com células tumorais. Conhecida pela sigla CHIR99021, ela ativa uma via de sinalização celular muito estudada no contexto do câncer e que os autores descobriram ser alterada por mutações no gene TCF4. Em células e organoides disfuncionais tratados com a droga houve melhora em alguns indicadores moleculares e aumento de tamanho dos organoides.

Como resultado, a pesquisa deve avançar para estudos pré-clínicos e clínicos. Os pesquisadores fecharam parceria com uma empresa especializada em terapia gênica, que está licenciando a tecnologia usada nos experimentos para que futuramente possa ser testada em humanos.

Fonte: Agência FAPESP.